Arkham Horror je fantasy avantura u kojoj su čudovišta iz raznih dimenzija počela napadati maleni grad Arkham. Igrači se moraju zajedno boriti i otjerati ih natrag odakle su i došla, te pritom zapečatiti sva dimenzionalna vrata da se više ne mogu vratiti i napasti ponovno. Sve ovo vrijeme,  jedno drevno zlo spava, te ako se ono probudi započinje zadnja velika borba na život ili smrt između igrača i tog drevnog čudovišta. Ako igrači uspiju zapečatiti dovoljno dimenzionalnih vrata prije nego se probudi, ono nikada neće niti moći doći u svijet i igrači su pobijedili. Radnja se odvija 1920-ih, ali je dodan taj element fantastike. Igra sadrži oko 400 karata, 300 žetona i pločica te poveću ploču grada Arkhama na kojoj se igra.

Igrači izaberu po jednog istraživača s kojim će igrati. Svaki istraživač je poseban i jedinstven. Istraživači imaju razne sposobnosti, oružja i predmete. Nakon što se izaberu istraživači, bira se i drevno čudovište koje će biti konstantna prijetnja svijetu, pa čak i dok spava. Tada se otvaraju prva dimenzionalna vrata u neki strani svijet iz kojeg isti tren izlazi određeni broj čudovišta. Nakon toga počinje igra. Igra se odvija kroz određeni broj koraka gdje svi igrači igraju paralelno. U prvom koraku se igrači pripremaju prilagođavanjem trenutnoj situaciji. U drugom koraku se pomiču po ulicama i mjestima grada. Ako naiđu na čudovište, mogu se ići boriti s njime ili se pokušati prošuljati
pored njega.  U trećem koraku, istraživači nailaze na razne susrete i događaje u gradu, ovisno na koje mjesto su došli. Nakon toga, u četvrtom koraku, istraživači (ako su prošli kroz dimenzionalna vrata i otišli u drugi svijet) mogu istražiti taj svijet. Nakon toga ide zadnji korak u tekućem krugu, gdje nova čudovišta napadaju grad, a postoji i mogućnost za otvaranje novih dimenzionalnih vrata. Igra tada prelazi u novi krug od 1. koraka i tako sve dok igrači ili ne pobijede ili ne izgube.

Istraživači pobjeđuju ako zatvore i zapečate određeni broj dimenzionalnih vrata ili ako se drevno čudovište ipak probudi, a istraživači ga uspiju ubiti.  U slučaju da se drevno čudovite probudi i uspije poraziti svakog istraživača, igrači gube.